mif介导信号通路_信号转导通路_catenin信号通路(7)

ZEB1 /2 可促进上皮间质化生 ( EMT) ，从而导致细胞分化程度低，促进肿瘤发生; 而 miＲ-200b 可与ZEB1 /2 结合，形成负反馈环路，抑制 ZEB1 /2 活性，形成间质上皮化生( MET) 。mif介导信号通路MIF 可促进 ZEB1/2 的活性，抑制 miＲ-200b 的活性，降低 E-钙粘素的含量，提高波形蛋白的活性，从而导致癌细胞上皮间质化生。同时，MIF 还与癌细胞的浸润能力呈正相关。MIF 可作为癌独立的诊断和评测预后的指标。

相关研究表明，在宫颈癌的淋巴转移过程中，不同亚型的 MIF 对癌细胞淋巴转移的促进作用不同，第 173 位核苷酸突变为胞嘧啶后，其对癌症的促进作用及淋巴转移都大大增强，而这一效果在野生型MIF 中没有体现。MIF 对癌症的发生发展的促进作用还有很多方面，在这里不一一列举。

4． MIF 在代谢性疾病中的作用: MIF 可通过其激素样作用，对胰岛素及糖皮质激素等进行调控，可导致的疾病包括肥胖、糖尿病及动脉粥样硬化。目前，肥胖患者逐渐增多，并呈年轻化趋势。研究表明，MIF 可促进青少年肥胖症的发生。高 BMI 的患者其 MIF 含量高，并且与血中 FFA 代谢、及 CＲP 相关。MIF 对糖尿病的发生及进展有重要作用。肥胖又是 2 型糖尿病发病的重要因素，研究表明，MIF 在妊娠糖尿病的发病中有重要作用。MIF 介导的TNF-α 调控紊乱使得胰岛素抵抗，这一功能由 Akt通路介导，从而促进了糖尿病的发生。MIF 对胰岛也具有损伤作用，其可使中炎性细胞增多，最终导致胰岛细胞受损，促进 2 型糖尿病的发生。该通路由 CXCＲ4 受体及 G 蛋白偶联受体 2 激酶介导。近来也有体外实验表明，MIF 的缺失可阻止炎性因子如 INF-γ、TNF-α、IL-1β 等的作用，从而保护胰岛细胞免于凋亡; 该作用是通过下调线粒体凋亡通路、EＲK1/2 通路及 NF-κB 通路完成的。

5． MIF 在其他疾病中的作用新进展: MIF 可诱导心房纤颤。T 型钙离子通道缺失是心房纤颤发生的重要机制。介于 MIF 对钙离子通道的功能，MIF可通过酪氨酸激酶通路降低 T 型钙通道的 α1G 和α1H 亚单位，从而诱导心房纤颤的发生。MIF 可辅助抗抑郁治疗。MIF 可在神经细胞中分泌，其抗抑郁的功能在近期被发现。目前针对抑郁症的发病机制有五羟色胺学说，谷氨酸学说等，最为公认的发病机制是由于脑内蓝斑五羟色胺合成减少导致色氨酸羟化酶 2( Tph2) 和脑神经营养因子( Bdnf) 是脑内针对抗抑郁常规治疗后升高的两个生化指标。

在脑内提高 MIF 的表达量后，这两个生化指标明显上升。同时，脑内 Dcx 和 Pax6 的浓度也有所上升，证明脑内新生神经元的发生。MIF 具有提高脑内五羟色胺浓度的功能，其可增强活动疗法和电击疗法等抗抑郁治疗的效果。MIF 的这一功能是经由CD74 / G 蛋白偶联受体、ＲhoA-EＲK1 /2 通路介导的，应用 MIF 抗体或特异性通路阻滞剂可阻碍抗抑郁治疗的敏感性。

三、展望

随着对 MIF 研究的日渐深入，对其功能的了解也有了进一步的发展，这大大促进了与其相关疾病的了解，也为新靶点的治疗奠定了基础。目前针对MIF 的功能已经有了部分临床的应用，如作为相关疾病的诊断标志物，及作为相关疾病的治疗靶点。但是对于 MIF 的研究还没有完全清楚，其应用范围还有进一步的扩大空间，有待于我们进一步的研究。

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