mif介导信号通路_信号转导通路_catenin信号通路(4)

5． p53 和其他分子: MIF 与 p53 的关系非常复杂，要依据细胞的特性而定。Jab-1 可与 p53 结合，诱导 p53 进入细胞质中降解，MIF 与 Jab-1 的结合可抑制 p53 降解; 同时，MIF 也可诱导 NO 的产生，从而促进 p53 的产生，促进细胞凋亡。但是，MIF 也有阻碍 p53 产生，促进其降解的效果。MIF 的第 81 位半胱氨酸可与 p53 结合，介导 p53 降解; 同时，MIF也可通过对 cox-2 的调控抑制 p53 聚集，而 p53 也可抑制 MIF 的功能。

MIF 还可上调 TLＲ-4 的表达。MIF 可通过作用于一种转录因子 ETS 家族成员 PU． 1 来激活 TLＲ-4的基因，其可编码与 LPS 结合的受体复合物。TLＲ-4 具有信号传导功能，有类似 NF-κB 的活性，可引起巨噬细胞活化、增生、释放炎症因子，因此其在固有免疫中有重要作用。MIF 可上调基质金属蛋白酶( MMPs) 的功能，这一调控机制是通过 MEK1/2-JNK( AP-1) -MMPs 通路进行，而不是经由 MMPs 活化经典通路。该功能与癌细胞浸润，粥样硬化斑块不稳定，以及自身免疫疾病有重要关系。MIF 与 NF-κB可以形成正性环路。许多炎性因子如 TNF-α、IL-1β、oxLDL等可经由此通路促进 MIF 的释放。MIF 通过 CD74/CD44 受体介导，经由Akt 通路激活 NF-κB 的释放。NF-κB 可调节多种炎性因子的表达量，其可诱导 IL-1β、IL-8 生成，保证 B细 胞 存 活 等 。同 时 MIF 也 连 接 了 NF -κB 与 p53之间的关系，在细胞衰老与炎症反应中有重要作用。

由以上研究可以看出，MIF 与各通路间的关系并不是孤立的，而是以调节网络的形式存在。MIF对单一的信号分子的调控也要依据不同的细胞系而定。目前，MIF 的机制研究还未完全清楚，需要进一步的探索证明。

二、MIF 的功能

MIF 作为炎性趋化因子，在许多疾病如代谢性疾病( 如动脉粥样硬化) 、自身免疫病、癌症、传染性疾病( 如败血症) 以及伤口愈合中都有非常重要的作用，因此可作为这些疾病的生物标记物或据此靶点研究新的治疗方案。同时，MIF 也是重要的内分泌激素，具有调节血糖、调控糖皮质激素( GCs) 的功能。本节将依据 MIF 的基本功能以及其在各重要疾病中的功能作详细介绍。

( 一) MIF 的基本功能

1． 与激素的相互作用: GCs 在人体具有免疫抑制的作用，好处是可以增强人体各器官对紧张、炎性刺激的容许作用; 坏处是降低人体免疫力，抑制蛋白质合成等一系列问题，浓度过高可导致库欣式综合症。MIF 与 GCs 间的作用是相互的。虽然 GC 对免疫细胞中其他炎性因子具有抑制作用，但是其对MIF 释放的促进作用要大于拮抗作用; 相反 MIF 对GCs 具有拮抗作用，调节 GCs 浓度使其不致过高。mif介导信号通路

MIF 可在紧张以及生理条件下伴随 GCs 而释放，且每日 MIF 与 GCs 在体内的浓度曲线有很好的契合度。生理浓度的 GCs 可刺激 MIF 的释放，但是高浓度的 GCs 可抑制 MIF 释放。MIF 通过与 CD74/CD44 受体结合，从而介导 MAPK 受体通路，通过对磷脂酶 A2及花生四烯酸的调节，从而拮抗 GCs 作用。虽然 MIF 与 GCs 在免疫功能上是拮抗关系，但是二者的精确调整也维持了免疫的平衡。而尽管MIF 与 GCs 有重要关系，但在库欣式综合症患者及胰岛素过高引起的低血糖患者中，MIF 的表达量并没有提高，这个问题还有待于研究。

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