mif介导信号通路_信号转导通路_catenin信号通路(5)

MIF 可调节胰岛素的释放以及糖代谢。MIF 可由胰岛 β 细胞合成，其与胰岛素在共同的释放颗粒中释放入血，并且有自分泌和旁分泌激素功能。当局部环境葡萄糖水平过高时，可促进 MIF 的释放，从而促进胰岛素释放，降低血糖和 MIF 的含量。

MIF 可促进骨骼肌、心肌对葡萄糖的摄取和利用。在分子水平上，MIF 上调葡萄糖转运体 4 和磷酸果糖激酶 2 的浓度; 同时其可通过上调 TNF-α 促进糖酵解，这一效果在应况下更明显。在全身炎性反应导致的血糖改变现象中，MIF 与胰岛素受体 1 和 Akt 通路有关。

2． 促炎性作用: MIF 是促炎性因子，同时其可调节固有免疫与特异性免疫。MIF 可促进巨噬细胞的活化，从而形成正性反馈环路。MIF 通过多种途径完成炎症细胞的招募: 通过上调 VCMA-1 与ICAM-1 的量促进白细胞与血管内皮粘附; 通过与CXCＲ2 /4 受体结合，从而促进炎性部位对白细胞的招募; 通过促进单核细胞趋化蛋白-1( MCP-1) 的表达。同时，MIF 通过促进 cox-2、抑制 p53 通路从而阻止巨噬细胞因激活导致的凋亡，维持炎性反应。MIF 的促炎性功能可由 TLＲ4 调节，其可促进 IL-6、IL-1β、TNF-α 等一系列炎性因子的释放，并经由MAPK 通路激活致炎相关基因的转录因子，同时拮抗抗炎物质( 如糖皮质激素) 的作用。

( 二) MIF 在相关疾病中的功能

1． MIF 在动脉粥样硬化中的作用: 随着研究的进展，人们发现动脉粥样硬化与慢性炎症有十分重要的关系，低密度脂蛋白( LDL) 在血管内膜的沉积有助于促进内皮细胞与平滑肌细胞的增生。而 MIF作为多向炎性因子，其与 LDL 的关系十分密切，可促进动脉粥样硬化的发生与发展。在正常的血管中，有轻微的 MIF 表达; 然而在炎性部位血管中，MIF 的表达量显着上调。MIF 主要由血管内皮细胞、巨噬细胞、T 细胞和平滑肌细胞分泌。这些细胞在炎症反应之前即可储存 MIF，受到刺激后在 MIF转录还未开始即可释放 MIF。这些细胞在分泌MIF 的同时，还至少分泌一种 MIF 的受体，如 CD74、CXCＲ2、CXCＲ4 等，表明这些细胞不仅仅是 MIF 的储存、分泌代谢池，而且是 MIF 的受体细胞，接受MIF 的信号刺激。

MIF 在粥样硬化的各个时期均有表达，促进其发展。研究表明，在 MIF 缺乏的鼠模型中，斑块的大小和炎症程度均有减低。同样，应用 MIF 的中和抗体可减少斑块损伤，降低血管的狭窄程度。因此 MIF 在急性冠脉综合征与慢性病中有重要作用。

在斑块中，TNF-α、IFN-γ、CD40L、血管紧张素 II( AngII) 以及氧化低密度脂蛋白( oxLDL) 等可促进MIF 的分泌，尤其是 oxLDL 对 MIF 的释放及动脉粥样硬化的形成都有决定性的作用。在斑块中单核/巨噬细胞的募集与 MIF 相关。MIF 可通过以下三个途径诱导白细胞进入斑块: ( 1) 诱导血管内皮细胞中 ICAM-1 与 CCL-2 的合成; ( 2) MIF 也具有趋化因子的功能，可与单核细胞上的 CXCＲ2 受体，及 T 细胞生的 CXCＲ4 受体结合; ( 3) MIF 可上调血管内皮细胞膜上整合素。在斑块形成的脂纹期，MIF便可促进中性粒细胞趋化于内皮细胞，这在粥样硬化早期斑块的形成起重要作用。进入斑块内的单核细胞进而转化为巨噬细胞，最终转化为泡沫状细胞。

斑块内的 MIF 可促进炎性因子如 TNF-α、IL-1β、iNOS、NO 等的释放，增加斑块局部炎性作用，进而为白细胞的进一步招募奠定基础。MIF 可抑制p53 的功能，从而促进炎症反应，抑制细胞凋亡，p53的缺失可导致动脉粥样硬化斑块的自发形成。

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