mif介导信号通路_信号转导通路_catenin信号通路(6)

MIF 可促进斑块内平滑肌细胞基质金属蛋白酶( MMPs) 的释放，其中 MMP1、MMP9 和 MMP12 可以导致斑块的活动，增加破裂的危险。同时，MIF 可拮抗血管平滑肌细胞释放的血小板衍生生长因子，从而阻止其对斑块的稳固作用。

目前，已经拥有了针对 MIF 三聚体的拮抗剂，其具体临床效果还在研究之中。针对正在研究的 MIF 拮抗剂，有以下一些拮抗机制: ( 1) 结合于MIF 活性位点; ( 2) 变构抑制; ( 3) 共价修饰 MIF 活性位点残基; ( 4) 通过对 MIF 单体-三聚体互变异构的破坏; ( 5) 稳定 MIF 单体，阻止其向有活性的三聚体转化。

2． MIF 在自身免疫病中的功能: 与 MIF 相关的自身免疫病包括风湿性关节炎、系统性红斑狼疮( SLE) 等。相关研究表明，在风湿性关节炎中，不仅仅是血液与关节滑液中 MIF 的含量会上升，甚至在炎症部位的关节滑膜鞘、滑膜囊等组织中 MIF 含量多有显着上升，并且与疾病发病的严重程度呈正相关。应用抗 MIF 抗体作用于发炎的关节部位，相应的炎性因子如 TNF-α 等的含量下降。在炎症发生部位，MIF 能够提高 VEGF( 内皮细胞生长因子)的含量，因此具有促进血管新生的作用。研究表明，在风湿热中，MIF 发挥功能与甘露糖结合凝集素相关。MIF 在自身免疫性肾病中的作用十分巨大。

在 IgA 型肾病与血管球性肾炎的患者中，MIF 的量表达上调。MIF 还可以促进肾血管内皮的活化，从而促进慢性肾脏疾病的发生。

研究表明在慢性胃病中，MIF 的释放与氧化应激相关，而与肾脏的病变程度无关，同时慢性肾病与心血管疾病相关。MIF 通过活化 T 细胞诱导肾脏疾病，机制有 MIF 可募集 T 细胞到肾脏，诱导炎症反应; MIF 可诱导 T 细胞的增殖和活化。同时 MIF 可通过刺激炎性因子诱导巨噬细胞活化; MIF 对糖皮质激素的抑制作用加重了慢性炎症对肾脏的损伤。

MIF 可在系统性红斑狼疮( SLE) 中高表达，而这一原因部分与 GCs 治疗相关。体内高浓度 MIF的 SLE 患者中，其预后与并发症情况均不良，对血清 MIF 量的监测可以很好地评估 SLE 的严重程度。

MIF 介导的 SLE 恶化是由 CD74 / CD44 受体介导，B、T 细胞参与下完成的。GCs 治疗为 SLE 治疗的经典方法，但是近来有几组研究报道 GCs 对 SLE 的预后有不良作用，而这一结果与 MIF 有很大关系。

GCs 通过上调 IF-κBα 蛋白从而抑制 NF-κB 的活性，抑制炎性作用; 而 GCs 又可激活 MIF 的释放，MIF可激活 NF-κB 环路，从而诱导 GCs 抵抗，促进炎症反应发生，使 SLE 的病情恶化。对于给予大量糖皮质激素治疗的患者来说，查看 MIF 与类固醇的水平关系，可诊断患者是否有潜在炎性反应的风险，对患者尿中 MIF 水平监测可判断其肾脏是否受累。

3． MIF 在癌症中的作用: 癌症的发生与多种因素有关，包括生物因素与非生物因素，其中慢性炎症对癌症发生的刺激作用已经被人们证实。癌症具有以下六个特点: 自我诱导增殖能力; 对抗增殖的信号分子不敏感; 抗凋亡能力; 潜在的无限增殖能力; 促进血管新生的能力; 以及周围组织浸润及转移的能力。研究证实 MIF 在多种癌症中均有表达，而 MIF对癌细胞的六个特点都有一定的促进作用，从而促进了肿瘤的发生。MIF 在癌的恶化中有很重要的作用。MIF 通过拮抗 p53 的功能从而阻止癌细胞的凋亡; 通过促进 EＲK1/EＲK2 的级联信号通路，从而促进 NOS2 和 NF-κB 通路，进而阻止 p27 的降解，从而使癌细胞分化程度更低，恶性程度更明显。

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