mif介导信号通路_信号转导通路_catenin信号通路(3)

Jab1 可使 JNK 磷酸化，进而激活 AP-1。MIF 与Jab1 的结合可反向调节 Jab1 的作用，抑制其对 JNK与 AP-1 的作用，且呈剂量依赖性。AP-1 的下调会导致多种信号分子如 Bcl-2、p53 等的表达量下调。在缺氧情况下，心肌细胞通过这一通路下调JNK 通路活性，进而下调 bcl-2 的表达，从而阻止心肌细胞凋亡，保护受损心肌。Bcl-2 的下调可使得BAD 等细胞凋亡蛋白下降，从而抑制细胞凋亡，这一效果在癌症的发生发展中也有重要作用。同时，存在 MIF 通过 CD74 受体活化 JNK 的通路: 在 T 细胞中 MIF 与细胞表面的 CXCＲ4/CD74 受体结合，通过 Src 酪氨酸激酶活化，使得 JNK 上游分子 PI3K 激活，进而使得 JNK/c-Jun/AP-1 通路有一个快速、短暂的激活。这一反应使得下游的信号分子相应调整，如 IL-8 表达上调等。

3． EＲK1 /2: MIF 通过 CD74 / CD44 介导上调EＲK1 /2 通路的表达，这一通路主要由 G 蛋白偶联受体介导 Ｒas-Ｒaf-MAPK/EＲK kinase-EＲK 途径传导，也可经由酪氨酸激酶传导通路。Ｒas 通路是连接 MIF 受体与 Ets-1、Ap-1 和 c-Myc 的信号通路。

胞外的 MIF 也可通过内吞进入，与胞浆内的 MLCK结合以发挥作用。MIF 对 EＲK1/2 的激活有持续激活和快速短暂激活两种不同的机制。在持续激活通路中，Jab1 的过表达会抑制 MIF 的活性，阻碍 EＲK的磷酸化。同时，PI3K 的抑制剂也可以抑制 MIF 对EＲK1 /2 的活化。相关研究表明，血清中 MIF 过高会阻碍这一通路的表达，而内分泌型 MIF 则会诱导该通路的持续活化。

EＲK 信号分子的上调可促进 cox-2、PGs、p53、MSK 等一系列分子水平的提高。在脊髓小神经细胞系中，MIF 通过这一通路促进 PGE2 的表达上调，从而诱导 cox-2 的表达，这在炎症反应中有重要作用。同时，cox-2 可抑制 p53 在细胞内的聚集，从而抑制细胞凋亡，这在自身免疫病与癌症发生中有重要作用。EＲK1/2 通路还含有促进血管新生的作用，并通过对 IL-8 及 MSK1 和 ＲSK1 等下游因子的释放，来调节细胞活性。

在短暂快速激活通路中，胞核内 Elk-1 转录因子的表达量明显上调。血清中 MIF 的量对 EＲK 的激活量效关系呈钟形，且受温度、pH 等的影响。当给予短暂胞外 MIF 处理后，胞内 EＲK 通路会快速激活，这在持续激活通路中是不曾见到的。微量 Jab1对 EＲK1/2 的上调是必须的。相关实验证实在短暂快速通路中 MIF 通过酪氨酸激酶传递信号，可使MEK1 /2 磷酸化，且应用其上游激酶 Ｒaf-1 的拮抗剂并不能完全阻断这一通路，说明存在 MEK1/2 上游的其他激酶参与了这一通路的发生。

4． PI3K / Akt: MIF 通过与 CD74 受体的结合使得 Src 酪氨酸激酶磷酸化，从而激活 PI3K; PIP3 表达量上调，招募丝/苏氨酸激酶 Akt 于细胞膜并磷酸化。无论是胞内还是胞外的 MIF 均可调控 Akt 的表达，Akt 受质膜型受体或内吞型受体传导信号，但具体情况要依据细胞系而定。Akt 通路与 MIF 的抗细胞凋亡以及血管新生等作用相关。PI3K 可促进 IL-8、ICAM-1、VCAM-1 等细胞因子的释放，从而促进血管新生; 同时，ICAM-1 与炎性细胞的粘附与动脉粥样硬化的发生也有很大关系。Akt 可使BAD 蛋白磷酸化，从而使其不能阻止 Bcl-2 和 Bcl-xL 抗凋亡的功能。同时 Akt 通路的激活还可以抑制 caspase-3 的活化，抑制细胞凋亡。这在癌症的发生以及治疗中有很大的提示作用。

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