mif介导信号通路_信号转导通路_catenin信号通路(2)

不同的细胞系表达受体类型不同。单核细胞表面主要表达 CXCＲ2; T 细胞表面主要表达 CXCＲ4;白细胞表面主要表达 CXCＲ2 和 CXCＲ4。以上的这些受体均是 G 蛋白偶联受体。胞外的 MIF 只有在 CXCＲ2 存在的情况下，才能完成对白细胞的招募。MIF 具有伪 LＲ 结构，因此可模拟 ELＲ 结构来代替相应 CXCLs 的功能，与 CXCＲ2 受体结合。研究证实，CXCＲ2 可介导 MIF 的炎性趋化作用，以及动脉粥样硬化等疾病发生。CXCＲ4 与 AKT 信号通路相关。

MIF 通过受体介导的信号传导不仅与质膜型受体( plasma membrane receptor) 有关，而且最新研究表明与内吞型受体( endocytosis of the ligated recep-tor) 也有很大关系。在三种主要的内吞型受体中，与 MIF 相关的属于网格蛋白依赖型受体，与LDL 胞吞机制有相似之处。MIF 与细胞表面 CX-CＲ4 / CD74 受体结合后，通过胞吞作用进入细胞，形成信号传导型胞内体，可参与信号传导。这一途径在单核细胞、T 细胞等细胞系均有发现。这一胞内体途径与 PI3/AKT 信号通路有很大关系。当然，关于 AKT 通路的受体信号传导途径与具体细胞系有关。同时，ＲOS 相关基因也与 MIF 内吞相关，Th1相关细胞因子如 IFN-γ、TNF-α、IL-12 等可促进 MIF内吞; Th2 相关细胞因子如 IL-4、IL-10 可阻止 MIF内吞。

上述这些受体信号通路为经典通路。更多的研究显示，在无 CXCＲ2/4 表达或 CD74 缺失的情况下，MIF 的信号传递功能将相应降低或中断。但在横纹肌肉瘤细胞系( ＲMS) 中，无 CXCＲ2 和 CD74 的表达，但 MIF 仍能通过 CXCＲ4 和 CXCＲ7 介导信号传递，调节细胞对其他趋化因子的反应性及细胞增殖与血管新生。同样，在无 CD74 表达的早幼粒细胞时期 MIF 也可以发挥功能。这些情况都有待于进一步的研究。

( 二) 与 MIF 相关的信号分子通路 与 MIF 相关的信号分子包括 Jab1/JNK 通路，PI3K 通路、Akt、p53、EＲK1 /2 等( 图 1 ) ，下面将针对这些分子做简要阐述。1． Jab1: Jab1 是一可溶性胞浆蛋白，是 CSN 的亚单位，在 N-末端含有 MPN 结构域，MIF 与 MPN 结构域相结合。Jab1 存在于胞浆内和核内。MIF 与Jab1 两者的影响是相互的。细胞自分泌或通过CD74 受体胞吞摄入细胞体的 MIF 与胞内的 Jab1 直接结合，对 Jab1 有反向调节的作用，可抑制 Jab1 对JNK、AP-1 等的磷酸化。Jab1 可与核内 p27 结合，诱导 p27 出核，促进 p27 降解; MIF 可阻止 Jab1与 p27 的结合，导致 p27 的聚集，使细胞处于 G1 期。

Jab1 与 MIF 的结合导致 MIF 的移位与内在化，反馈抑制胞内 MIF 的合成。Jab1 也可抑制 MIF 对 Akt通路的活化作用。Jab1 对多条信号通路都有调控作用，其可以调控 β2 整合素信号通路、MAPK 信号通路以及 JNK 信号通路。

2． JNK: JNK 是 MAPK 家族成员，属于丝 / 苏氨酸蛋白激酶蛋白激酶，能结合 c-Jun 的氨基末端并激活 c-Jun。c-Jun 和 c-Fos 共同组成 AP-1。AP-1 是细胞核内重要的转录因子，通过 MAPK 信号传导通路活化。AP-1 可调控细胞生长转化、上调炎性因子，调控癌细胞迁移等。MIF 对 JNK 既有抑制作用又有促进作用，这一效果取决于细胞的类型。

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