mif介导信号通路_mapk信号通路_信号转导通路(3)

1.2.1 Jab1Jab1 是一可溶性胞浆蛋白，是 CSN 的亚单位，在 N-末端含有 MPN 结构域，MIF 与-2-2/7页MPN 结构域相结合[14]。Jab1 存在与胞浆内和核内。MIF 与 Jab1 两者的影响是相互的。细胞 80自分泌或通过 CD74 受体胞吞摄入细胞体的 MIF 与胞内的 Jab1 直接结合，对 Jab1 有反向调节的作用，可抑制 Jab1 对 JNK、AP-1 等的磷酸化[19, 22]。Jab1 可与核内 p27 结合，诱导 p27出核，促进 p27 降解;MIF 可阻止 Jab1 与 p27 的结合，导致 p27 的聚集，使细胞处于 G124] 期[23, 。Jab1 与 MIF 的结合导致 MIF 的移位与内在化，反馈抑制胞内 MIF 的合成。Jab185 也可抑制 MIF 对 Akt 通路的活化作用[14]。Jab1 对多条信号通路都有调控作用，其可以调控β2 整合素信号通路[18, 26]、MAPK 信号通路以及 JNK 信号通路[14, 25]。1.2.2 JNKJNK 是 MAPK 家族成员，属于丝/苏氨酸蛋白激酶蛋白激酶，能结合 c-Jun 的氨基末端并激活 c-Jun。

c-Jun 和 c-Fos 共同组成 AP-1。AP-1 是细胞核内重要的转录因子，通过 MAPK90 信号传导通路活化。mif介导信号通路AP-1 可调控细胞生长转化、上调炎性因子，调控癌细胞迁移等。MIF[22, 27-29]。 对 JNK 既有抑制作用又有促进作用，这一效果取决于细胞的类型Jab1 可使 JNK 磷酸化，进而激活 AP-1。MIF 与 Jab1 的结合可反向调节 Jab1 的作用， 抑制其对 JNK 与 AP-1 的作用，且呈剂量依赖性[14]。AP-1 的下调会导致多种信号分子如Bcl-2、p53 等的表达量下调。在缺氧情况下，心肌细胞通过这一通路下调 JNK 通路活性，进而下调 bcl-2 的表达，从而阻止心肌细胞凋亡，保护受损心肌[30]。Bcl-2 的下调可使得 BAD 95等细胞凋亡蛋白下降，从而抑制细胞凋亡，这一效果在癌症的发生发展中也有重要作用。同时，存在 MIF 通过 CD74 受体活化 JNK 的通路:在 T 细胞中 MIF 与细胞表面的 CXCR4/CD74 受体结合，通过 Src 酪氨酸激酶活化，使得 JNK 上游分子 PI3K 激活，进而使得 JNK/c-Jun/AP-1通路有一个快速、短暂的激活。

这一反应使得下游的信号分子相应调整，如 IL-8 表达上调等 31。 1001.2.3 ERK1/2MIF 通过 CD74/CD44 介导上调 ERK1/2 通路的表达，这一通路主要由 G 蛋白偶联受体介导 Ras-Raf-MAP K,ERK kinase-ERK 途径传导，也可经由酪氨酸激酶传导通路。Ras 通路是连接 MIF 受体与 Ets-1，Ap-1，和 c-Myc 的信号通路[25]。胞外的 MIF 也可通过内吞进105 [32]。MIF 对 ERK1/2 的激活有持续激活和快速短暂 入，与胞浆内的 MLCK 结合以发挥作用激活两种不同的机制。在持续激活通路中， Jab1 的过表达会抑制 MIF 的活性，阻碍 ERK的磷酸化[25]。同时，PI3K 的抑制剂也可以抑制 MIF 对 ERK1/2 的活化。相关研究表明，血 清中过高 MIF 会阻碍这一通路的表达，而内分泌型 MIF 会诱导该通路的持续活化[25]。ERK 信号分子的上调可促进 cox-2、PGs、p53、MSK 等一系列分子水平的提高。在脊髓小神经细胞系中，MIF 通过这一通路促进 PGE2 的表达上调，从而诱导 cox-2 的表达，这 110在炎症反应中有重要作用[33]。

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