mif介导信号通路_mapk信号通路_信号转导通路(4)

同时，cox-2 可抑制 p53 在细胞内的聚集，从而抑制细胞凋亡。 这在自身免疫病与癌症发生中有重要作用。ERK1/2 通路还含有促进血管新生的作用[34]。通 过对 IL-8 及 MSK1 和 RSK1 等下游因子的释放，来调节细胞活性[35]。通过对 PLA2 的调节 来调控细胞增殖[36]。在短暂快速激活通路中，胞核内 Elk-1 转录因子的表达量明显上调。血清中 MIF 的量对 115ERK 的激活量效关系呈钟形，且受温度、pH 等的影响。当给予短暂胞外 MIF 处理后，胞内ERK 通路会快速激活，这在持续激活通路中是不曾见到的。微量 Jab1 对 ERK1/2 的上调是必须的[25]。相关实验证实在短暂快速通路中 MIF 通过酪氨酸激酶传递信号，可使 MEK1/2磷酸化，且应用其上游激酶 Raf-1 的拮抗剂并不能完全阻断这一通路，说明存在 MEK1/2 上-3-3/7页游的其他激酶参与了这一通路的发生。 1201.2.4 PI3K/AktMIF 通过与 CD74 受体的结合使得 Src 酪氨酸激酶磷酸化，从而激活 PI3K;PIP3 表达量上调，招募丝/苏氨酸激酶 Akt 于细胞膜，并磷酸化。

无论是胞内还是胞外的 MIF 均可调控 Akt 的表达，Akt 受质膜型受体或内吞型受体传导信号，具体情况要依据细胞系而定[14, 19]。125 Akt 通路与 MIF 的抗细胞凋亡以及血管新生等作用相关。PI3K 可促进 IL-8、ICAM-1、VCAM-1等细胞因子的释放，从而促进血管新生;同时，ICAM-1 与炎性细胞的粘附与动脉粥样硬化37] 的发生也有很大关系[34, 。Akt 可使 BAD 蛋白磷酸化，从而使其不能阻止 Bcl-2 和 Bcl-xL抗凋亡的功能。同时 Akt 通路的激活还可以抑制 caspase-3 的活化，抑制细胞凋亡[34]。这在癌症的发生以及治疗中有很大的提示作用。其他分子 130 1.2.5MIF 可上调 TLR-4 的表达。MIF 可通过作用于一种转录因子 ETS 家族成员 PU(1 来激活 TLR-4 的基因，其可编码与 LPS 结合的受体复合物。TLR-4 具有信号传导功能，有类似NF-κB 的活性，可引起巨噬细胞活化、增生、释放炎症因子，因此其在固有免疫中有重要作用[38-40]。MIF 可上调基质金属蛋白酶(MMPs)的功能，这一调控机制是通过 MEK1/2-JNK135 (AP-1)-MMPs 通路进行，而不是经由 MMPs 活化经典通路。

该功能与癌细胞浸润，粥样硬化斑块不稳定，以及自身免疫疾病有重要关系。 MIF 与 p53 的关系是非常复杂的，要依据细胞的特性而定。Jab-1 可与 p53 结合，诱导 [41];同时，MIF 也可诱导 NO p53 进入细胞质中降解，MIF 与 Jab-1 的结合可抑制 p53 降解 的产生，从而促进 p53 的产生，促进细胞凋亡。但是，MIF 也有阻碍 p53 产生，促进其降解的效果。MIF 的第 81 位半胱氨酸可与 p53 结合，介导 p53 降解[42];同时，MIF 也可通过对 140cox-2 的调控抑制 p53 聚集。p53 也可抑制 MIF 的功能。MIF 与 NF-κB 可以形成正性环路。许多炎性因子如 TNF-α、IL-1β、oxLDL 等可经由次 通路促进 MIF 的释放[43-46]。MIF 通过 CD74/CD44 受体介导，经由 Akt 通路激活 NF-κB 的释放 47。NF-κB 可调节多种炎性因子的表达量，其可诱导 IL-1β、IL-8 生成，保证 B 细胞存活等[47, 48]。同时 MIF 也连接了 NF-κB 与 p53 之间的关系，在细胞衰老与炎症反应中有重要 145作用。

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