病毒dna检查 肿瘤免疫浅谈(5)

2. 由于表观遗传学的修饰改变了基因表达状况。microRNAs的表达可能直接与免疫微环境及免疫力相关。细胞因子的表达受到表观遗传学改变的影响。比如，肺癌中DNA甲基化会降低IL-1β的表达，另外PD-L1的表达会被microRNAs调控。PD-L1启动子的甲基化也会抑制PD-L1的表达。

4. 人们在面对传染性疾病感染时会呈现不同的反应。在慢性炎症及自身免疫紊乱时亦是如此。这可能与几个免疫基因的多样性有关。类似的，在肿瘤免疫中，人们呈现出不同的反应亦可能与这些基因多样性有关。比如，TLR4基因在乳腺癌中具有多样性，生殖遗传中丧失TLR4功能性等位基因对放疗和化疗不敏感，提示免疫反应遭到已经损伤。这种等位基因的缺失是如何改变肿瘤的耐受不得而知。其他免疫相关基因的多样性同样对免疫治疗不敏感，诸如TNF-α、NF-κB、JAK/STAT、FcγRIII、NOD2、ATG16等基因。

5. 肿瘤或宿主基因外的其他因素也会对肿瘤免疫造成影响。其中肠道菌群是一个重要因素。不仅影响癌症的发生，也会影响对化疗及免疫治疗的敏感性。在小鼠模型中，如果小鼠在移植肿瘤之前注入抗生素，那么对化疗则不敏感，这可能源于肠道内的共生菌群可以激活先天性免疫系统，这在化疗之后能够起到很好的效果。

在PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂治疗中也发现共生的肠道菌群能够激活抗肿瘤反应，更为重要的是，如果免疫T细胞能够大量的浸入肿瘤，即使不进行任何治疗，肠道菌群能够自发的激活抗肿瘤反应[7]。

6. 肿瘤免疫还受到环境因素的影响。比如饮食习惯、是否有感染、药物摄入等。降低胆固醇可以改善免疫反应，长期服用他汀类药物治疗会降低对流感疫苗的免疫反应，长期爆晒也会降低免疫力，这可能与IL-6和CRP在长期爆晒下表达水平上升有关。

如上，肿瘤免疫收到多重因素影响，可以将这些因素整合到一起得到一个集合分值，这样集合分值可以作为一个判断门槛，免疫集合分值是peptide-MHC-TCR作用、特异性CD8+ T细胞中TCR信号以及内生的激活或抑制免疫调节器共同决定。同样还会受到其他外界因素的影响，比如感染、药物摄取等[8]。可以通过提升免疫刺激因素、降低免疫抑制因素来提高肿瘤患者的免疫反应。

很可能某个特定的人的癌症免疫集合分值由时间轴上的临床表现决定，肿瘤固有的免疫原性和对肿瘤反应的免疫系统驱动临床表现。也许肿瘤免疫分值是既定的，很多因素会对免疫激活或抑制造成影响，而这些影响很多只是暂时的，如果单纯生物标记物来看，很多患者的最初组织活检与用药之后的组织活检特征类似。随着时间的延续，尽管有持续的肿瘤突变，原发瘤和转移性病变可以表现出类似的免疫特征。肿瘤免疫激活分值涉及内容比较多，相关机制也很复杂，但这为肿瘤免疫提供了比较广的理解范畴，对于临床表现的数据收集及分析以及联合用药有着重要的参考意义。

小结

肿瘤免疫发展至今，可谓步履维艰，直至近些年，才有了快速发展。从T细胞TCR、信号刺激放大等抑制解除到CAR-T细胞改造回输、肿瘤疫苗个性化治疗、多方向联合用药等，人们对肿瘤免疫认识有了长足的进展。事实上，无论我们对肿瘤免疫的认识到什么层次，肿瘤发生的起点都源于免疫-耐受的打破。2007年《科学》杂志的一篇论文改变了医学界对肿瘤治疗的观点。该研究表明，在机体免疫功能正常的状态下，肿瘤细胞可长期共存于机体内而不影响身体的健康情况，只有当正常的免疫功能被抑制的情况下，才会发生肿瘤[9]。因此，是否会发生肿瘤将归结为肿瘤耐受与人体免疫之间的平衡是否会被打破。

本文中，我们讨论了很多会对肿瘤免疫与耐受之间平衡的因素，比如肿瘤基因的变异度、生殖遗传、表观遗传、宿主基因、年龄、微生物群、是否感染、饮食习惯、药物使用等。即使同样的表型特征，病人的免疫状况还是因人而异。这些都是基于临床数据收集，我们称之为科学。除此之外，小编还想强调一点，患者的精神状态，而这一点也是最难拿捏评估的，受到诸如家庭环境、个人阅历等多种因素影响，而患者的精神状态对机体免疫影响多大，我们也不得而知，但我相信每一个经历过身边患有肿瘤亲人或朋友在面对肿瘤时的表现，应该能够体会到这种影响有多深。

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