病毒dna检查 肿瘤免疫浅谈(4)

PD-1/PD-L1抑制剂治疗对炎症型肿瘤有着较好的效果。在暴露于IFN-γ后，大部分细胞会上调PD-L1的表达，同时PD-L1也会对效应T细胞产生抑制作用，因此PD-L1可以作为一个重要的炎症型肿瘤预测指标。临床上，组织活检PD-L1高表达的病人也对PD-1/PD-L1抑制剂有着很好的响应。PD-L1的上调表达往往还与其他细胞免疫标志物有关，比如IFN-γ、颗粒酶、CXCL9/CXCL10，这些标志物的出现或者肿瘤突变负荷高的肿瘤都会对PD-1/PD-L1抑制剂有着良好响应。PD-L1结合这些标志物能够很好的对炎症型肿瘤做出预测。同时也能够进一步对肿瘤免疫机制加深理解，为病人的个性化治疗提供更多的依据。

炎症程度的不同可以反映出肿瘤基因的复杂度及微环境中的其他因子，这些因素可能随着时间改变。可以依此建立患者肿瘤随时间转移的特征图谱。因此有时候从已经接受多线药物治疗的病人获取的组织活检信息并不能真实反映情况。然而，事实上，2015年在一项研究中发现，PD-L1早期和后期、原位和转移瘤的免疫组化频度和强度信号非常相似[5]。这表明肿瘤的某些特征不会受时间和是否转移的影响，是保守的。尽管肿瘤治疗会改变肿瘤一些特征，但是这些肿瘤保守特征受到多种遗传因素及肿瘤自身因素或患者体内环境因素，是既定又稳定的。

影响免疫概况相关因素

对一个确定病人的免疫概况的决定因素或者肿瘤-免疫集合分值还不能确定，不过这些影响因素应该包括肿瘤基因的变异度、生殖遗传、表观遗传、宿主基因、年龄、微生物群、是否感染、是否阳光爆晒、药物使用等。即使同样的表型特征，病人的免疫状况还是因人而异。

对于三种基本的免疫表现型可以区别，但是炎症型病人是否一定会对免疫治疗有很好的响应呢？这与很多因素相关，比如相关的细胞因子、趋化因子、免疫-非免疫细胞，这些都将影响炎症程度，而炎症的程度与有效的抗肿瘤息息相关。

如图，影响因素的小小变化即会打破耐受-免疫之间的平衡。这些因素共同主导着耐受-免疫，即使某个因素在不同炎症状态下表现很微妙，却会和一些特定的免疫状况及临床反应程度相关。分布曲线顶端的人，变异度很低，对临床治疗的免疫反应表现出随机性。

图9 影响肿瘤免疫激活-抑制相关多重因素[8]

因此在临床上并非只要有炎症、PD-L1高表达就会对PD-1/PD-L1抑制治疗做出很好的响应，治疗效果可能是随机的。耐受-免疫之间的平衡影响因素是如何影响癌症免疫集合分值的还有待阐明，这需要通过的、定量的数据集来逐渐了解。

1. 肿瘤突变负荷在免疫概况中有着重要影响。病毒dna检查突变负荷越高，越容易产生具有免疫原性并引发T细胞反应的新生抗原。早期发生的肿瘤突变几乎出现在所有肿瘤细胞中，相较于后续出现的肿瘤突变，早期突变能够更有效的激活抗肿瘤T细胞反应，后期出现的肿瘤突变基本只局限于某个肿瘤亚群。一般认为，大部分的肿瘤突变介导并促进抗肿瘤免疫反应，然而有些肿瘤突变，尤其是驱动肿瘤发生的突变，可能具有免疫抑制效果。例如，KRAS和BRAF基因或其他激活MAP激酶途径的突变会减少MHC-I分子的转录以及其他与多肽结合锚定相关分子。这些突变可以通过减少免疫T细胞与肿瘤细胞的链接从而达到降低肿瘤炎症及肿瘤被清除的机会。

对肿瘤基因组的系统研究可以进一步揭示肿瘤遗传学与肿瘤微环境的内在联系。一项研究表明[6]，导至肿瘤复发的突变能够有效的控制MHC-I的表达水平，进而影响肿瘤的炎症。同时这份研究还发现肿瘤可以选择性的扩增表达能够逃逸免疫监视的蛋白，比如PD-L1、花生四烯酸脂氧合酶、IDO-1/IDO-2。

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