病毒dna检查 肿瘤免疫浅谈

肿瘤免疫发展历程

肿瘤免疫靶点及临床现状

2017年5月FDA批准Keytrude用于治疗高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者，这是FDA首次基于肿瘤标志物而不是肿瘤原始位置批准的一个新药。更是加速了以PD-1为代表的IO抑制剂的单药或多药联合治疗。截止2017年9月份，有940个IO药物临床试验以及1064个药物处于临床前。事实上，这940个IO抑制剂临床试验仅有40个靶点，重复研究现象普遍。在临床试验上，仅PD-1/PD-L1就开展了多达1105个临床试验，这些研究包含单药以及联合用药试验[1]。

图1 肿瘤免疫临床药物数量

图2 PD-1/PD-L1联合用药临床试验[1]

近些年，很多免疫抑制因素被提出，更是加速了诸如新兴免疫哨卡抑制剂项目的开发研究，这些新的靶点不仅仅停留在T细胞方面，巨噬细胞Macrophage及自然杀伤细胞NK亦是被提上研究热点。使得人类对免疫机制的研究进一步加深，笔者也认为仅仅在免疫细胞方面，应该也是多角度、多视图的。免疫细胞形成的系统是一张网，在这张网中，免疫细胞占据着多个重要节点对肿瘤进行监视、狙杀。任何一个节点在免疫反应中都有着举足轻重的作用，也可能成为肿瘤的帮凶，如肿瘤微环境中的调节T细胞及M2巨噬细胞，且这些免疫细胞相互之间有着千丝万缕的关系，在肿瘤免疫中，某一种免疫细胞的损伤是否对其他免疫细胞造成影响或影响多大，我们不得而知。不过这对整体的免疫应是影响重大的。

图3 肿瘤免疫抑制相关靶点[2]

肿瘤免疫治疗手段现状

在上述提及的940个肿瘤免疫临床药物中，可以将免疫治疗方式分为6类，如下图：

图4 26种已被批准上市的肿瘤免疫药物[1]

1. 位于T细胞或肿瘤细胞表面并对T细胞的激活或抑制起到调节作用的免疫检查点。如CTLA-4、PD-1、PD-L1等，已上市的都为单抗类药物。

2. 作用其他细胞或肿瘤微环境的免疫调节剂。如 IFNAR, CSF1R, IDO1, A2AR, 和KIR等靶点。其中，KIR为NK细胞靶点。吲哚胺2,3-双加氧1（IDO1）和色氨酸2,3-加氧酶（TDO）在多种肿瘤细胞及抗原提呈细胞中高表达，能够引起色氨酸过度降解和其降解产物犬尿氨酸局部升高，T细胞对色氨酸耗竭敏感，局部微环境的色氨酸浓度较低时，T细胞增殖会静止在G1期，色氨酸的代谢产物犬尿氨酸水平升高，诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。2016 ASCO会议中公布IDO1与PD-1联合用药收效显着。2017年4月，NewLink Genetics宣布，在一项2期临床试验中，IDO通路抑制剂indoximod与PD-1单抗Keytrude的组合疗法在晚期黑色素瘤中取得了显着的疗效，效果优于Keytrude单独使用。

图5 IDO抑制剂与Keytrude联合用药治疗晚期黑色素瘤

3. 肿瘤治疗性疫苗。即能够诱导产生特异性T细胞抗肿瘤反应，如治疗前列腺癌的癌症疫苗（Sipuleucel-T）。另外，针对肿瘤免疫的个性化多肽或RNA治疗性疫苗，目前也处于积极研发中。

4. 细胞治疗。如CAR-T、CAR-NK等。

2014年7月，CTL019（诺华，PII）获突破性疗法。

2015年12月，KTE-C19（Kite，PII）获突破性疗法。

2015年11月，Kite Pharma公司axicabtagene ciloleucel（KTE-C19）用于治疗在化疗耐受侵袭性B细胞非霍金性淋巴瘤（NHL）患者客观反应率或肿瘤反应率（PR+CR）高达82%，结合CRISPR技术的CAR-T疗法将成为下一代CAR-T疗法主流。

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