病毒dna检查 肿瘤免疫浅谈(3)

记忆T细胞是什么时间产生，如何维持的？一项慢性病毒引发的淋巴细胞脉络丛脑膜炎的研究表明，免疫系统中首先产生一种自我更新的短期记忆T细胞，这些细胞具有T-bet高表达、PD-1低表达的特征。

在PD-1/PD-L1治疗的病人中，很多患者的肿瘤持续产生免疫反应，但是肿瘤不能够完全被消除，对此有很多猜测，比如肿瘤其他路径的免疫抑制，或者肿瘤自身的进化。诚然，这种持续的PR表明在肿瘤和免疫细胞之间达到了一种新的平衡。这些记忆免疫T细胞的量已经不足以打破天平的平衡，需要进行补充。而当PD-1和CTLA-4联用时，我们看到疗效显着提高，这可能由于免疫抑制解除后，相对于单药使用有更多的T细胞被激活。在人类的肿瘤浸润性T细胞中同样存在记忆T细胞的一些特征：缺少CD62L（L-selectin）、表达RO异体CD45等，这些记忆T细胞从肿瘤浸润性T细胞中提取并体外扩增，具有很好的临床获益，表明这些具有免疫功能的T细胞确实就是记忆T细胞。

有哪些因素将对T细胞免疫产生影响？在PD-1/PD-L1治疗后，病人体内一周内可以观察到CD8+ T细胞的提升，但是这些并不能提示后续抗肿瘤反应的宽度和深度，多种因素将会对后续抗肿瘤反应起到影响，比如早期T细胞的量，其中记忆T细胞和效应T细胞的比率，浸入肿瘤后效应T细胞的存活率，因为在肿瘤深处，有大量的抗原可以引发T细胞耗竭。另外还有特异性杀伤T细胞从淋巴结点到肿瘤部位的迁移，亦会对后续的免疫反应有着重要影响。因此，较多的因素需要深入的了解才能更深层次的理解肿瘤和人体免疫记忆T细胞之间的关系，这些亦将成为未来的重要研究方向。

免疫治疗表型研究

免疫检查点PD-1等单药使用时，反应率在10%~40%之间，多种因素对此有着重要影响。临床研究提示表型方面有着重要的关联性。

第一类免疫炎症型。在临床样本中，炎症肿瘤周围可以检测出PD-L1、促炎因子及效应因子等，表明肿瘤周围确实存在过抗肿瘤反应的T细胞，由于肿瘤的逃逸，现处于免疫抑制状态。临床上PD-1/PD-L1等免疫抑制解除通常对这类表型有效。然而，仅仅这样的免疫反应还是不够的，免疫细胞浸润肿瘤作为充分条件，对于免疫系统的完全启动才迈开第一步。

第二类免疫豁免型。同样在肿瘤周围存在大量免疫细胞，但是不能够穿透肿瘤周围的薄壁组织浸入肿瘤，只停留在肿瘤周围的基质中。在使用PD-1/PD-L1抑制剂后，基质中的T细胞确实可以被激活并扩增，但仍然不能浸入肿瘤细胞，临床表现为无实质性免疫反应。在这种表型中，T细胞迁移是肿瘤免疫激活的抑制因素。

第三类免疫沙漠型。病毒dna检查肿瘤内部及周围均缺乏T细胞。这种表型临床上对PD-1/PD-L1疗法基本无效。肿瘤特异性杀伤T细胞的生成是这类表型的免疫抑制因素。

图8 肿瘤免疫表型[8]

对于上述三种免疫表型的临床观察基础是什么？

确定肿瘤是否处于一个炎症微环境中，这可以反应一些免疫细胞的组成、数量及其他因素存在状况。炎症的程度可以通过肿瘤中免疫细胞及细胞相关因子判断，如肿瘤周围及肿瘤内部免疫细胞情况。具有炎症的肿瘤也含有促炎症细胞因子，这为T细胞的激活提供一个更有利的环境。包括I型和II型IFNs，IL-12，IL-23，IL-1β、肿瘤坏死因子（TNF）和IL-2，这些细胞因子的存在是否介导免疫细胞浸入的原因尚不清晰。

非炎症肿瘤通常存在一些免疫抑制或耐受相关的细胞因子，以及能够参与免疫抑制的一些细胞，比如调节T细胞（Reg T cell）、肿瘤相关巨噬细胞（M2）。当然，调节T细胞并非只在非炎症肿瘤环境中出现，在炎症环境的激活T细胞周围也有，它在免疫反应中起到重要的调节作用。

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