病毒dna检查 肿瘤免疫浅谈(2)

在CAR-T研究中，CD19是最热门靶点，针对CD19的CAR-T临床试验达到56个。中国及北美走在CAR-T的研发前列，46家中国企业开展了98项临床研究，美国有22家企业参与了51项临床试验。

图6 CAR-T细胞治疗研发进展[1]

5. 溶瘤病毒。直接杀伤肿瘤或激活抗肿瘤免疫反应。如T-VEC。

6. 双特异性单抗。如blinatumomab。通过双抗的一个臂识别T细胞，如CD3，双抗的另一个臂识别肿瘤，如CD19，进而将T细胞带入到肿瘤细胞部位对肿瘤进行清除。

肿瘤发生及免疫机制

肿瘤是一种基因相关的疾病，致癌性基因被激活造成突变，当这种突变累计到一定负荷时，肿瘤便发生。肿瘤通过基因突变的进化深度来应对适应能力，但同时也增加了被免疫细胞识别的风险，因此在肿瘤突变和免疫逃逸之间存在一个平衡。如今，我们熟知肿瘤可以通过负调节T细胞活力逃逸免疫监视，如CTLA-4/PD-1。临床上很多患者在接受了PD-1/PD-L1，并有持久的响应，证明了治疗前T-细胞确实处于被抑制状态。

免疫抑制在有效抗癌系列反应中（免疫循环）起到很大的阻碍作用。然而，单纯的PD-1/PD-L1不足以应对免疫系统的完全逃逸，还与肿瘤内在特性相关，比如细胞因子的组成、遗传变异程度，以及外界因素诸如肠道菌群、感染几率、阳光暴晒等。这些因素共同作用并决定免疫抑制或耐受状况，对于患者应对药物治疗的反应性很重要。

免疫治疗不同于化疗、靶向治疗等。免疫治疗抗肿瘤是一个动态的过程，不局限于某一个突变靶点，而是多靶点、多方向激活调度免疫系统。因此只有对影响肿瘤免疫的诸多因素逐渐理解后才能更深入的了解患者的肿瘤免疫状况，有方向性的进行免疫激活，如今，世界上最大的临床研究应该是肿瘤免疫相关临床试验，我们期望除了临床研究终点相关结论外，还能有更多的肿瘤免疫机制研究深入其中。

接下来我们讨论下影响肿瘤免疫激活或抑制的相关因素：

肿瘤基因作为免疫驱动因素

肿瘤突变的研究从突变抗原转向新生抗原，比如黑色素瘤相关抗原3（MAGE-A3）。这类抗原能够与肿瘤细胞的MHC-I很好的结合并被展示，并且可以作为TCR识别的表位，未来可以作为肿瘤疫苗的研究方向，尽管尚未有很好的治疗性肿瘤疫苗问世，但是2017年7月份，美国波士顿达纳-法伯癌症研究所Catherine Wu教授团队和德国缅因兹大学Ugur Sahin团队分别宣布了两项临床I期试验结果，针对不同肿瘤突变定制的个性化疫苗，在黑色素瘤患者治疗中大获成功[3]。

图7 美国和德国团队个性化疫苗制备过程[3]

小鼠试验表明一些点突变可以引起T细胞免疫反应，利用多肽或者RNA作为治疗性疫苗可以取得显着效果，然而，实验结果显示只有10%的非同义点突变多肽与MHC-I有高亲和力，其中，只有一小部分具有高免疫原性。

当前很多对肿瘤突变研究聚焦与点突变，移码突变或密码子缺失插入都可能产生新生抗原。新生抗原的免疫原性对于免疫系统的激活研究是重要的。在T细胞方面，CD4+ T细胞对于抗肿瘤机制尚不明确，但是在抗体及CD8+ T细胞免疫反应中起到很重要的作用，自身能够分泌IFN-γ以及可以协调介导细胞毒性。黑色素瘤的多个研究报告表明浸润性CD4+/CD8+ T细胞中，存在识别突变多肽的特异性杀伤T细胞，在其他肿瘤中尚未有很多的类似突变多肽激活T细胞免疫反应，不过，在病毒治疗性疫苗方面研究足以表明新生抗原可以类似病毒抗原一样激活免疫系统，这提示肿瘤突变新生抗原未来将作为免疫治疗研究的重要方向。

肿瘤免疫中记忆T细胞

在感染类的模型中，对记忆T细胞做了很好的研究，事实上，肿瘤免疫中也存在类似的记忆T细胞。在小鼠试验中，接种的肿瘤消除后再次接种相同的肿瘤，不会引起肿瘤复发，而如果接种其他肿瘤则肿瘤会发生[4]。同时，在浸润性的T细胞中存在记忆T细胞的的特征。T细胞如果长期暴露于某一种抗原下，T细胞则会上调一些起激活作用的标记物，诸如PD-1这样的负调节。这将导至T细胞耗竭。

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