病毒的结构 科学网—传染性蛋白的负面和正面（一） 打破分子生(8)

环境条件的变化，例如温度、酸碱度、盐浓度、其它分子的存在状况等，都可能影响蛋白的折叠过程。许多肽链在合成尚未完成时就开始折叠，由于缺乏整体的信息，由部分肽链折叠成的形状也许是不正确的。

基因突变也可能影响蛋白的折叠。如果基因突变改变了蛋白质分子中和折叠有重要关系的一个或多个氨基酸，就会使蛋白寻求另一种最低能量状态，也就是不能再折叠成正常蛋白的形状了。最著名的例子就是镰刀形红血球贫血症（Sickle-cell anaemia, SCA）。患者血红蛋白β-亚基的基因中发生了突变，一个碱基从A变成了T，使得第六位的谷氨酸残基（由GAG编码）被缬氨酸残基（由GTG编码）取代。由于谷氨酸残基的侧链是带负电的，而缬氨酸残基的侧链是不带电的，这一个电荷的变化就影响了蛋白质分子中电荷相互作用的情形，使得变异的蛋白质形状改变，红血球也从碟形变为镰刀形，而且不能有效地输送氧气。

蛋白在细胞中浓度过高也会引起折叠变化。许蛋白复合物含有多个蛋白亚基，这就要求每个亚基在细胞中生产的数量必须彼此匹配。如果某个亚基生产过多，这个亚基“找不到”复合物中其它的亚基，只能自己单独存在，而这种状态是不稳定的，也会导致异常的折叠状况。

抗体分子由重链和轻链两种蛋白质组成。为了对数量巨大的外来物质产生结合力，抗体蛋白的可变部分（即用于结合外来物质的部分）是由DNA小片段随机组合而成的序列编码的。这种机制能够从有限数量的DN段产生数量极为巨大的DNA序列，是生物的“聪明”之处，但是这种机制也有问题，就是有时产生的重链和轻链非常容易转变为Prion型的结构。

即使蛋白分子折叠成为正确的形状，也是容易改变的。氢键的键能一般不超出10千卡/克分子，远低于共价键的近百到几百千卡/克分子，而和室温下分子的动能在一个级别上，因此温度升高会使氢键破裂，即氢键会由于被周围分子的碰撞而被“撞断”，因此随着温度的升高，蛋白质的稳定性也降低。鸡蛋被煮后蛋清凝固变白就是高温使蛋白中的氢键破裂，肽链伸开互相缠绕的缘故，这个过程叫蛋白质的“变性”（denaturation）。

由于这些原因，新合成的肽链中，平均有约30%不能折叠成为正确的形状，已经折叠好的蛋白质分子也有可能变性。为了应付这种情况，细胞发展出了多种机制来减少折叠错误和清除折叠错误的蛋白。

一种机制是细胞发展出的“伴侣蛋白”（chaperones），它们结合在尚未完成的肽链上，防止它们过早折叠，并且帮助它们折叠成为正确的形状。这些蛋白也能够减少温度升高时蛋白质的变性，在细胞遇到热冲击时会增加这些伴侣蛋白的量，所以这些蛋白又叫做“热休克蛋白”（heat-shock protein, hsp），例如hsp70，hsp90、hsp104等，其中的数字表示这些蛋白的分子量（kDa，即千道尔顿）。

如果蛋白分子已经折叠错误而且不可挽回，唯一的办法就是清除它们。细胞质内是不能有降解蛋白分子的蛋白酶的，不然正常的蛋白分子也会被降解。细胞采取的办法，是将这些异常蛋白质在蛋白体（proteosome）中降解，或者在细胞中的“胃”——溶酶体（lysosome）中降解。

蛋白体是由多个蛋白亚基组成的圆筒形结构，中段的内面有蛋白酶活性，可以把进入筒内的蛋白质（以伸展开的肽链的形式）水解为氨基酸。由于蛋白酶的活性位于圆筒内面，对圆筒外的蛋白质不会有影响。为了只让要被清除的蛋白进入蛋白体，细胞给要销毁的蛋白分子都打上“标签”，这个“标签”也是一种蛋白质分子，由于在各个细胞中广泛存在，叫做“泛素”（ubiquitin）。只有被泛素标记上的蛋白质才能被蛋白体识别并且让其进入。

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