病毒的结构 科学网—传染性蛋白的负面和正面（一） 打破分子生(10)

同样是b-折叠，为什么多数蛋白的b-折叠并不引起蛋白分子的聚集为小纤维，也不引起疾病，而传染性蛋白却能够通过它们的b-折叠聚合成小纤维，引起疾病呢？在刚过去的2017年，德国科学家用冷冻电镜成像技术（cryo-electron microscopy）测定了引起老年痴呆症的Ab纤维的详细结构，找到了问题的答案。在“正常”的蛋白分子中，b-折叠的“片”通常被a-螺旋的“棍”隔开，彼此不能接触，所以“正常”的蛋白分子中没有b-折叠的“片”叠在一起的情形。这些b-折叠的“片”通过它们氨基酸残基的侧链与肽链的其它部分以及溶液中的分子彼此相互作用，保持蛋白分子大致球形的形状。在这样的蛋白分子中，亲脂的侧链位于分子内部，不与是亲水的，形成的不是“中心油滴”，而是“中心油片”。由于片内油性的中心不像“油滴”分子那样是被亲水的被亲水部分围绕，在上下两面仍然是暴露于水溶液的。这是一种不稳定的状态，再加这样的“中心油片”之间没有a-螺旋“棍”的阻挡，所以这样的“片”能够叠在一起，中心部分通过它们亲脂的侧链相互作用，周围部分通过亲水的侧链相作用，导致“片”的叠加，形成不分支的小纤维。这些小纤维的中心部分是亲脂的，周围则是亲水的，所以不是被亲水部分包裹的“油滴”，而是被亲水部分包裹的“油棍”。这就是比较稳定的结构了。与“油滴”结构是彼此独立的情形不同，这种“片”的叠加是没有终点的，每个肽链形成的“片”都可以无限制地叠加在已经形成的小纤维末端，形成越来越长的纤维。

这样的结构有些像DNA的双螺旋，亲脂的碱基在内部，彼此叠加在一起，亲水的磷酸-核糖键在外部。Ab蛋白形成的小纤维甚至也是“双螺旋”，每一层由两条Ab肽链组成，它们各自形成的一个b-折叠“片”，两片通过离子键对在一起，成为小纤维中的一层，而且整条纤维也呈一定的螺旋结构，但不是a-螺旋，而是更大尺度上的螺旋。

许多蛋白质都含有容易变为b-折叠的肽链部分，如果把这些部分从分子中游离出来（例如引起老年痴呆症的Ab片段从它的前体蛋白APP中游离出来，见后文），除去那些可以形成a-螺旋的肽链部分，并且这样形成的b-折叠片是“中间油性周围水性”的，就可以形成b-折叠片叠加的情形。基因突变也可以改变蛋白分子的折叠方式，在不删除肽链的其余部分的情况下也可以形成可以叠加的b-折叠片。这样形成的小纤维由同样的基本原理形成，但是具体结构却随肽链的不同而不同，沉积的位置不同，引起的疾病也不同，导致一大类蛋白分子因“折叠错误”而引起的疾病，因其都由传染性蛋白形成“淀粉样”的沉积有关，所以统称为“淀粉样变性病”。这将在本文的第二部分中加以介绍。

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