HPV病毒检测中的七个错误

误区一: 发现低危型HPV具有临床价值

在临床实践中，我们经常看到患者的HPV检测报​​告包括低风险类型. 实际上，检测低风险类型的HPV是一种误解，并且错误地认为低风险类型和高风险类型也具有癌症风险. 2015-11-26国家食品药品监督管理局（CFDA）发布了《人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测和基因分型指南，试剂技术评论》，明确了仅在中国检测18种HPV的检测范围用于宫颈癌相关预期用途的HPV基因型核酸. 指导原则基于世界卫生组织（WHO），国际癌症研究机构（IARC）和其他国际组织的研究结果. 建议将HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、13种基因型分别为59和68归类为高风险类型，并将5种基因型归为高风险类型26、53、66、73和82中的“危险”分类为中等风险类型. 类型核酸检测；还特别指出，低危型HPV通常与尖锐湿疣或低度鳞状上皮内病变有关，并且检测的临床价值尚不清楚. 因此，检测无法进行子宫颈癌筛查的低风险HPV是一种误解.

误解二: HPV检测的目的是发现是否有病毒

80％的女性可能一生都感染HPV. 它们大多数是暂时性感染，可以通过自身免疫系统清除，因此它们不会产生疾病，这意味着感染不等于疾病. 因此，HPV检测可用于发现具有宫颈病变的患者（例如宫颈上皮内瘤变（CIN）2+）hpv病毒检查，而不是检测是否存在病毒！目前，HPV检测技术还不能很好地满足临床需求. 理想的HPV检测方法需要高度的临床敏感性和特异性. 临床敏感性不同于分析敏感性. 前者需要大量的长期临床验证测试样本才能获得它，而分析灵敏度是指实验室条件下的检测方法. 最小HPV拷贝数或HPV滴度. 前者旨在临床发现患者，而后者旨在发现HPV病毒的存在与否. 因此，良好的临床HPV检测方法可确保CIN2 +患者的检出率非常高，同时将因无法确定临床检测阈值（截止值）而无需临床验证而导致的高假阳性率降至最低. CFDA在指南“ HPV体外诊断试剂的性能要求”中明确指出，HPV检测技术如果需要批准，必须具有一定的临界值. 这是阳性和阴性临床试验之间的界限. 在《 2013年WHO WHO宫颈癌筛查和管理指南》中，对设置HPV检测的临界值有具体建议，建议高危HPV检测的临界值≥1.0 ng /L. 但是，即使是FDA认证的高风险HPV检测技术，其阳性预测值也不够高（4.3％至20.1％）. 在临床实践中未经临床验证试验评估过的HPV DNA检测方法的使用容易引起过多的诊断和治疗，从而导致一系列社会问题并增加医疗费用.

误解三: HPV定量检测值越高，疾病越严重

目前，临床上所有的HPV检测方法都没有定量的HPV检测方法. 从现有的检测方法来看，可追溯性或重复性的困难是无法实现定量检测的根本原因. 第二代混合捕获（HC2）HPV检测技术使用相对光单位/临床阈值（RLU / CO，相对光单位/截止）来检测高风险HPV. 许多临床医生错误地认为RLU / CO值越高，疾病越严重，RLU / CO值越低，疾病越轻. 实际上，只要HPV为阳性（RLU / CO≥1.0），那么无论RLU / CO值高低，都会引起CIN和宫颈癌. 一项对349例细胞学ASC-US HC2阳性宫颈组织学检查的研究发现，组织学检查正常，CIN1，CIN2 +的中位RLU / CO分别为42.68、146.45和156.43，三组的字母间隔重叠结论是，RLU / CO值与CIN的存在显着相关，而与病变的严重程度无关. 应当指出的是，本研究中的RLU / CO值是受试者HPV病毒载量的总和，也就是说，如果感染了多种亚型，则RLU / CO值代表所有受试者的病毒载量之和其积极的亚型. 对于感染相同HPV亚型（例如HPV16）的女性，测量值越高，CIN2 +的风险就越大（HR: 1.34，95％CI 1.10至1.64）. 简而言之，HPV检测水平与病变严重程度之间没有绝对的对应关系.

误区四: 不同HPV检测技术的检测结果应该相同

实际上，有许多临床HPV检测产品. 由于靶基因片段，方法和HPV亚型的不同，不同产品的检测结果可能不同. 目前，共有4种HPV检测技术已通过美国FDA宫颈癌筛查认证，即HC2，Cervista，Cobas和Aptima，分别于2003年，2009年，2011年4月和2011年10月通过了美国FDA认证. . . HC2通过核酸的信号放大方法检测13个高危HPV基因组的所有基因片段（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68） E1，E2，E4，E5，E6，E7，L1，L2，LCR共9个基因片段，因为HC2测试不需要一次扩增，因此很少受到交叉污染和标本收集因素的影响，并且这些因素有时可能会对结果产生影响； Cervista使用Invader-一种信号放大方法来检测特定核苷酸序列，以检测14种高危HPV（13种类型和66种亚型）的L1，E6，E7基因片段； Cobas使用的聚合酶链反应（PCR）目标扩增方法可检测上述14种高危HPV L1基因片段. 它是美国FDA批准的唯一用于宫颈癌筛查的HPV检测技术； Aptima使用转录介导的扩增（TMA）目标扩增方法，用于检测14种高危HPV类型的E6和E7 mRN段. 因此，即使采用了FDA批准的HPV检测技术，检测的靶基因片段，方法和亚型也有所不同，结果也可能有所不同.

研究表明，宫颈癌的65％至75％是由HPV 16和18亚型引起的，其他高危类型则占25％至35％. 因此，HPV16和18亚型比其他亚型具有更高的致癌风险，这也是FDA批准Cobas HPV16、18和非16、18分类测试方法用于25岁以上女性初筛的重要原因. 值得注意的是，与前三种HPV DNA检测技术不同，Aptima可检测HPV E6和E7 mRNA. 当HPV DNA在宿主基因组外复制时，E6和E7 mRNA不表达或表达不足. 当HPV DNA整合到宿主基因组中时，E6和E7癌基因被激活hpv病毒检查，转录水平和蛋白质表达的增加很可能导致宫颈病变. 近年来，许多的临床研究表明，Aptima对HPV的检测可与HC2和Cobas相提并论，同时其特异性和阳性预测值得到了显着提高. 重要的是，两个独立的研究小组对细胞学进行了异常研究，并在HPV分流期间比较了Aptima和HC2. 结果表明，与HC2相比，Aptima将阴道镜转诊率降低了21％至23％. 这意味着在不改变宫颈病变检出率的前提下，Aptima方法的假阳性率较低，从而减少了不必要的阴道镜转诊和宫颈活检的发生率.

神话五: HPV是宫颈癌的必要条件，HPV阴性的人不会患宫颈癌

在临床上，我们将发现HPV阴性的人也可以检测宫颈癌. 原因是，一方面，特殊类型的宫颈癌，例如宫颈微腺癌，子宫内膜样癌，浆液性癌和透明细胞癌可能与HPV感染无关. 该类型宫颈癌蜡组织中HPV检测阳性率仅为0〜27.3％. 另一方面，任何HPV检测方法都具有一定的假阴性率，这与靶基因片段的检测，检测方法及其敏感性有关. 因此，必须明确认识到，现有的筛选方法尚不能达到100％的敏感性和特异性.

误解6: 90％的HPV感染是暂时性的，并在1-2年内清除

原始文本来自美国癌症协会，美国阴道镜和宫颈病理学协会以及美国临床病理学协会在2012年基于以下两个文件共同发布的宫颈癌预防和早期筛查指南. 2007年在J Infect Dis上发表了一篇题为“ 2年内细胞学ASC-S或LSIL的女性持续性HPV感染的前瞻性研究”. 该研究包括在6个月内在美国4个临床中心进行5060次涂片筛查，表明ASC-美国（3488例）和女性低度宫颈鳞状上皮内病变（LSIL）（1572例）. 在随访期内，所有被诊断出患有CIN3或癌症的女性均得出结论: 入选后24个月内清除了91％（95％CI为90％至92％）的HPV感染患者. 在随访期间，由于入选时细胞学和组织学诊断已完成，妇女不正确，因此，高估了24个月内结识的妇女的比例（91％），另一篇文章发表于2008年，刊载于J Natl Cancer Inst的文章标题为“ HPV的快速清除和持续感染的临床重点的应用”，我们认为，在纳入时，来自哥斯达黎加599例的800例高风险HPV阳性检测被排除在细胞学和组织学检查之外. 对CIN2 +人群队列研究的分析更为合理，研究人员每6个月进行一次随访，共30个月，结论是感染通常为感染迅速，分别在6个月和12个月时占55％（95％CI 52％）〜59％）和67％（95％CI 63％〜70％）HPV感染；持续感染超过12个月和30个月，在30个月大的30个月女性中，HPV持续感染率为9％（35 / 393，95％CI 6％至12％）； ≥30岁的女性为21％（86 / 407，95％CI为17％至25％）. 该数据的91％与N Engl J Med于1998年发表的“年轻女性宫颈HPV感染的自然结果”高度一致. 一名20岁的女大学生（20±3）岁调查了其HPV感染的自然结果. 结论是70％的女性在12个月时转阴，而只有9％的女性在24个月时继续感染.

因此，2年清除率91％仅限于30岁以下的女性，而30岁的女性中有79％至80％是暂时性感染. 这表明HPV感染的自然转化率与年龄有关. 当年轻女性无法清除HPV时，他们将进入持续感染阶段. 持续感染的女性比例随着年龄的增长而增加. 这是针对年龄较大或较长的女性的. HPV测试更有意义的原因.

神话7: HPV测试适用于所有女性

在25岁以下的女性中应避免对HPV进行临床筛查，在细胞学ASC-US期间应进行HPV分流. 原因一: 这个年龄段的妇女的HPV感染率最高，但是大多数（91％）会在2年内自行清除病毒. 原因2: 宫颈癌在40岁以上的女性中更为常见. 要使高危HPV感染继续感染宫颈癌需要很长时间. 从CIN演变为浸润性癌通常需要10至15年，但约25％的患者在5年内会发生浸润. 癌症. 从2003年到2004年，美国测试了1921名代表性女性的感染率. 结果显示，美国14至59岁女性的HPV感染率为26.8％（95％CI为23.3％至30.9％），14-19岁女性HPV感染率为24.5％（95％） CI为19.6％-30.5％），20-24岁女性的HPV感染率为44.8％（95％CI 36.3％-55.3％），25-29岁女性的HPV感染率为27.4％（95 ％CI 21.9％〜34.2％），30-39岁女性的HPV感染率为27.5％（95％CI 20.8％〜36.4％），40-49岁女性的HPV感染率为25.2％（95 ％CI为19.7％〜32.2％），年龄在50至59岁之间的女性的HPV感染率为19.6％（95％CI为14.3％至26.8％）. 因此，尽管FDA批准了Cobas对25岁以上女性使用HPV进行宫颈癌筛查，但我们的观点是对30岁以下女性使用细胞学筛查和HPV分流策略，即细胞学ASC-US HPV检测对于女性，30岁以上的女性可以结合细胞学检查和HPV筛查. 因此，对于<30岁的妇女，尤其是<25岁的妇女，不应轻易进行HPV检测，以避免不必要的心理负担和因瞬时HPV感染引起的家庭冲突. 同时，不应在短期内（例如3至6个月）重复检测HPV，以减少HPV检测的过度使用并减轻患者的负担.

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