第4节虚拟筛选-分子对接

虚拟筛选（VS）的定义也称为计算机筛选，这意味着在进行生物活性筛选之前，先在计算机上对化合物分子进行预筛选，以减少实际筛选的化合物数量并提高提取效率. 铅化合物的发现. 虚拟筛选的含义虚拟筛选的含义筛选的对象用于筛选的目标化合物的是虚拟的，不消耗样品，降低了筛选成本，考虑了化合物分子的药代动力学特性和毒性，并提高了筛选效率. 示例: 蛋白质对酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制剂的发现进行了虚拟筛选，然后进行了生物学测试. 虚拟筛选的命中率是随机高通量筛选的1700倍. 虚拟筛选技术的分类基于目标的结构. 知识基于靶结构的虚拟筛选基于配体相似性的虚拟筛选分子对接药效团搜索1.基于分子对接的靶结构起源的虚拟筛选: 受体-配体锁定和关键模型配体受体复杂的对接通过能量匹配和空间匹配受体和配体彼此识别形成分子复合物，并且预测复合物结构的操作过程是基于目标分子（酶，人的三维结构，离子通道，核酸等通常使用分子对接的虚拟筛选方法从小分子中找到不匹配的候选化合物，所谓的分子对接是基于两个或多个分子之间通过几何匹配和相互识别而实现的. 能量匹配，即在药物分子与靶酶产物的过程中在药物作用中，两个分子首先足够接近，然后采用适当的选择. 两者的方向使两者在必要的部分相互配合，然后可以通过构象调整形成稳定的复合物.

在正常的分子对接中，小分子的构象是灵活的. 如果筛选出的分子过多的（例如ACD-SC），则整个虚拟筛选过程将非常耗时. 因此，通常可以首先设置一些条件，例如一系列类似药物的条件，例如Lipinski的经验规则，然后可以首先对库进行过滤，以快速缩小三维的大小. 此外，如果已获得相关抑制剂结构的目标点，则可以使用分子形状匹配方法（例如FlexS）筛选并保留未知形状与抑制剂相似的分子. 在这些初步筛选之后pdb中氨基酸空间距离，基于虚拟对接的虚拟筛选从中查找可能与目标不匹配的有机小分子. 用于分子对接筛选的常用软件DOCK是由Kuntz等人设计和开发的最广泛使用的对接软件之一. 它可以自动模拟体内的配体. 活动站点的功能并记录最佳交互模式. 该软件可以搜索配体的三维，因此被广泛用于基于人体结构的对接筛选. 在DOCK中，活动站点的点确定是通过软件包中的sphgen程序完成的，该程序在员工表面上的所有凹陷处形成负像，并对这些负像执行聚类分析，然后用户选择所需的类型作为活性区域基于产生负像，配体分子和配体的活性口袋可以匹配. 配体分子也由一组球表示，当DOCK停靠时，配体可以是刚性的，也可以设置为柔性的.

对接结束后，DOCK程序将使用其自己的评分功能来评估配体与人体之间的匹配，包括原子接触得分和能量得分. 所谓接触原子是指一定距离内的原子（一般定义为4.5）. 如果在配体和身体之间的这个距离内有一个原子，则将其视为碰撞，并从总分中扣除；能量得分主要来自配体与试剂之间的非键相互作用能. AUTODOCK还是Scripps Olson研究团队开发的常用分子对接软件包之一. 它使用模拟退火和遗传算法找到受体和配体的最佳结合位置，并使用半经验结合自由能法评估两者之间的匹配. 为了加快计算速度，AUTODOCK采用网格点对接的方法. 网格点存储探针原子与受体之间的相互作用能，包括范德华相互作用能，静电相互作用能和氢键相互作用能. . 在AUTODOCK3.0之前，只能对接一个配体和受体分子，但是当前版本（AUTODOCK4.0）已经可以实现对接和筛选的功能. 此外pdb中氨基酸空间距离，还有一些常用的对接筛选程序，例如FlexX，GOLD，Affinity等，每个程序都开发了一套相应的对接筛选策略和评分功能，使得对接筛选的应用越来越广泛. 基于结构虚拟筛选的一般过程，建立了大量的复合三维结构. 将库中的分子与目标分子一一对应. 优化小分子化合物的取向和构象，以找到小分子化合物与目标大分子之间的最佳相互作用. 构象计算，相互作用和结合可以完成所有分子的对接计算，并找出结合的最佳分子对接方法到目标分子. 需要解决的问题•分子灵活性•溶剂化作用•计分功能分子对接分子对接1.结构的预处理1.目标结构的预处理2.小分子的预处理2.小分子的预处理3.分子对接3.分子对接4.评分功能4.评分功能目标结构的预处理处理目标结构的预处理1.检查目标2.处理目标3.确定目标1的配体结合口袋. 检查目标的晶体结构（X射线测量）溶液结构（NMR测量）分辨率因子温度因子几何构型的准确度小于2.5自由度

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